IMPACT

La pollution de l’air est un problème majeur de santé publique dans les zones urbaines. Outre les conséquences directes de l’inhalation de polluants atmosphériques sur le système cardiorespiratoire et les décès prématurés, il a été suggéré que l’exposition prénatale aux polluants atmosphériques urbains est associée à un risque accru de développer des troubles psychiatriques et cognitifs. Cependant, la sensibilité à la pollution atmosphérique varie d’un individu à l’autre, en fonction du bagage génétique. Les dommages causés au système nerveux central par la pollution atmosphérique ont été étudiés principalement dans le cadre d’études épidémiologiques chez l’homme. Mais ces études sont souvent limitées par des facteurs de confusion résultant des antécédents personnels et de l’évaluation rétrospective. En outre, elles ne permettent généralement pas de déterminer comment les polluants affectent le développement du cerveau. A contrario, les modèles animaux permettent un contrôle parfait des conditions d’exposition et une reproductibilité des expériences. Toutefois, la plupart des modèles proposés à ce jour se limitent à une exposition aiguë à une dose élevée d’un seul polluant et ne sont pas en mesure de reproduire l’exposition à la pollution atmosphérique inhalée par l’homme. De plus, les études animales se concentrent généralement sur des souches de souris isogéniques sans modéliser les variations de sensibilité dépendantes de la diversité génétique.
L’objectif de ce projet est donc de répondre à ces limitations en évaluant l’impact de la pollution de l’air sur le développement du cerveau sur des fonds génétiques associés à des comportements de type psychiatrique. L’équipe en charge du programme a déjà récemment démontré que l’exposition prénatale à la pollution atmosphérique affectait les comportements et les fonctions cérébrales à l’adolescence et plus tard à l’âge adulte. Elle a également mis au point les premiers modèles animaux polygéniques de troubles psychiatriques et a développé des lignées de souris résistantes à un stress environnemental. Elle se propose ici d’exposer ces modèles de souris pendant la gestation et la jeunesse à des atmosphères hautement polluées. L’impact de cette exposition sera évalué sur les fonctions cérébrales par séquençage d’ARN de cellules cérébrales triées (microglie, cellules progénitrices d’oligodendrocytes, astrocytes, neurones), d’analyses comportementales, de neuroanatomie et d’études d’imagerie cérébrale (IRM et ultrasons fonctionnels).
Il s’agira d’étudier les mécanismes d’action des polluants en mesurant les marqueurs inflammatoires, l’activation de la microglie, le stress oxydatif et l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique. Enfin, l’existence d’une signature épigénétique de cette exposition prénatale par ATAC-Seq sera recherchée sur des cellules cérébrales triées.
Ces résultats seront transposables aux humains étudiés dans le WP1 de PROPSY (projet PUMA) en comparant les mécanismes moléculaires identifiés chez les souris avec les données du transcriptome et de l’épigénome montrant des variations dépendantes de l’exposition à la pollution atmosphérique chez les personnes souffrant de troubles psychiatriques par rapport aux personnes non affectées.
Les caractéristiques neuroanatomiques des animaux exposés seront, qui plus est, comparées avec les données d’imagerie cérébrale recueillies chez des patients et des témoins ayant grandi dans des zones polluées. Une attention particulière sera accordée aux marqueurs d’imagerie cérébrale inflammatoires qui auront été observés dans nos modèles animaux.
L’ambition du projet est de fournir des preuves que le fond génétique affecte les conséquences directes de l’exposition à la pollution de l’air sur les fonctions cérébrales et le comportement des souris et pourrait aboutir à l’identification de marqueurs génétiques de la sensibilité aux manifestations psychiatriques associées à l’exposition à la pollution de l’air ; marqueurs qui seraient susceptibles d’être utiles pour la prévention et la sensibilisation du grand public et des décideurs.

Partenaire coordinateur : Université Paris-Est Créteil

Autre partenaire : Inserm